Secondo incontro con e tra le famiglie ad Alassio nel marzo 2006

Organizzazione del Convegno presso l’Università di Pavia (Italia) dal titolo “ New advances in Aicardi-Goutières sindrome – 2nd International Meeting”  9-10 giugno 2006

Nel corso dell’anno 2006 l’attività della Associazione è stata particolarmente ricca dal punto di vista scientifico, soprattutto facendo riferimento al II° Meeting Internazionale sulla Sindrome di Aicardi Goutieres (9-10 giugno 2006) e ai tre giorni di settembre in cui presso il Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell’ Età Evolutiva dell’ Istituto Mondino, con la presenza e la collaborazione del Dr. Crow, sono state organizzate le rivalutazioni cliniche dei pazienti italiani.
Dal punto di vista scientifico, i dati più significativi emersi nel corso del Meeting di giugno sono quelli riportati dal Dr. Crow e dal Dott. Jackson sulle nuove scoperte genetiche, che hanno dato un importante contributo sia alla diagnosi che alla conoscenza della patogenesi della malattia.
In particolare è ormai chiaro che per la Sindrome esiste un’eterogeneità genetica (cioè ci sono più geni che se mutati possono dare origine alla malattia) e fino ad ora sono stati identificati 4 geni separati (ma sicuramente ce ne saranno altri):
AGS1 sul cromosoma 3, conosciuto come TREX1
AGS2 sul cromosoma 13 conosciuto come RNaseH2B/FLJ11712
AGS3 sul cromosoma 11 conosciuto come RNaseH2C/AYP1
AGS4 sul cromosoma 19 conosciuto come RNaseH2A
Il primo gene, TREX1, codifica per un enzima coinvolto nella degradazione del DNA (dnasi) e le sue mutazioni si trovano in circa il 25% dei soggetti AGS con mutazione, soprattutto provenienti dal Nord Europa.
Gli altri tre geni AGS2,3 e 4 codificano invece per tre proteine che funzionano insieme come complesso enzimatico (ogni proteina è una subunità dell’ enzima) chiamato RNasiH2 che è invece coinvolto nella degradazione dell’ RNA. Il gene AGS2 è quello più frequentemente mutato nelle famiglie Europee (circa 55% delle famiglie con mutazioni), mentre AGS3 è stato trovato mutato in famiglie del Pakistan e le mutazioni di AGS4 sono molto rare (<5% delle famiglie con mutazioni).
Attualmente non sappiamo ancora come la mutazione dei geni e la conseguente alterazione delle proteine da essi codificate causi la malattia. Un’ipotesi è che gli enzimi TREX1 e RNasiH2 siano coinvolti nella digestione degli acidi nucleici (DNA e RNA) del proprio organismo (normalmente ci sono cellule che muoiono nell’ organismo e gli acidi nucleici in esse contenute devono essere degradati); hanno quindi un po’ il ruolo di “spazzini” degli acidi nucleici endogeni: se non funzionano bene, DNA e RNA si accumulano e potrebbero venir erroneamente riconosciuti dall’ organismo come DNA e RNA di origine virale, innescando una risposta immunitaria simile a quella che difende l’organismo dai virus, ma in questo caso, non essendoci un virus in realtà, diretta contro il proprio organismo. Sono necessari ulteriori studi per capire e confermare questa ipotesi e per capire come mai la risposta patologica ad un certo punto si interrompe. E’ ancora troppo presto per avere qualche beneficio dal punto di vista pratico (ad esempio spunti terapeutici) da queste scoperte, che sono però molto importanti perché hanno aperto ampie prospettive di studio future.
Un risvolto pratico della possibilità di avere una diagnosi genetica , oltre che quello di permettere una conferma diagnostica definitiva, è quello di avere la possibilità, nelle famiglie in cui è stata identificata una mutazione in uno dei 4 geni noti, di fare una diagnosi pre-natale in caso di future gravidanze della coppia genitoriale.

Collaborazione con il Dott. Crow:
Il Dott.Crow sta analizzando i campioni di sangue dei soggetti visti a Pavia nel corso delle giornate di settembre. Molti pazienti sono già stati analizzati e la maggior parte ha dimostrato di avere una mutazione in uno dei geni esaminati, a conferma dell' accurata selezione clinica eseguita. Sono ancora in corso le analisi di alcuni casi. Attualmente i casi AGS italiani afferenti alla IAGSA sono 21; di questi due sono deceduti. 20 soggetti hanno eseguito l’analisi genetica, che è risultata positiva in 12 casi (11 AGS2 e 1 AGS4); in 2 casi si sono trovate mutazioni eterozigoti, di cui deve essere chiarito il significato. Sei casi sono negativi per quanto riguarda le mutazioni dei geni noti sono quindi quelli “candidati”ad avere mutazioni in nuovi geni che sono probabilmente coinvolti nella patogenesi dell’ AGS.
Il Dott. Crow continua le sue ricerche su questi casi per identificare nuovi geni coinvolti nella patogenesi della malattia. Sulla base dei dati raccolti il Dott. Crow sta scrivendo un lavoro sulle correlazioni genotipo-fenotipo in cui farà il punto della situazione su questi aspetti.
In questo ambito sono inoltre emersi alcuni casi clinici atipici che sono ancora iin via di approfondimento non solo con il Dr.Crow, ma anche con la collaborazione dei Colleghi dell’Istituto Gaslini di Genova.
Lo stesso caso atipico sarà proposto come comunicazione orale al 7th Congresso Europeo della European Paediatric Neurology Society che si terrà in Turchia a settembre 2007; nel corso del Congresso è infatti prevista una sessione sulla Sindrome di Aicardi Goutieres.

Collaborazione con il Dott. Jackson:
A settembre sono stati inviati dalla IAGSA al Dott. Jackson i campioni di sangue di alcuni dei bambini visitati. Su questi prelievi il Dott. Jackson ha in programma a breve di eseguire studi misurando l'attività enzimatica di RNAsi ed esonucleasi (gli enzimi codificati dai geni mutati) correlandola alle mutazioni presenti; un altro obiettivo è quello di allestire linee linfoblastoidi per progettare in futuro studi su come l'alterazione enzimatica possa causare il processo infiammatorio della Sindrome.

Collaborazione con il Prof. Izzotti
Il Prof. Izzotti ha completato il lavoro, presentato al Meeting, che riassume i risultati del progetto di ricerca sul cDNA microarray liquorali. Sono in corso di definizione le linee di ricerca e di collaborazione future in questo campo, anche alla luce delle recenti scoperte in ambito genetico.

Aspetti neuroradiologici
La dott.ssa Uggetti ha in corso la revisione della documentazione neuroradiologica dei casi noti, sulla base della quale stendere un lavoro sul follow up neuroradiologico, ed in particolare sulla alterazione della sostanza bianca all'interno della Sindrome.

Neurotrasmettitori liquorali
Sono stati raccolti a Pavia i dati relativi alle alterazioni a carico dei metaboliti dei neurostrasmettitori liquorali (analisi effettuata dal prof. Blau di Zurigo), nei soggetti affetti dalla Sindrome. Il profilo dei neurotrasmettitori liquorali descritto da Blau sembra in effetti essere caratteristico della Sindrome nelle prime fasi della malattia, come conseguenza dell’ aumento di interferone alpha: quando quest’ ultimo diminuisce, anche il profilo di neopterine e biopterine liquorali è meno significativo.
Ci sono 8 bambini afferiti alla IAGSA che hanno eseguito tale dosaggio avendo quindi raggiunta una casistica più numerosa rispetto ai tre bambini presentati nel precedente lavoro di Blau. Una prima sintesi dei dati è stata presentata come poster alla 35° Reunion SENP che si è appena conclusa a Pavia.

Progetti futuri
E’ stato proposto come ricerca corrente 2007 dell’ Istituto IRCCS C. Mondino un progetto di ricerca dal titolo “LA SINDROME DI AICARDI GOUTIERES: un esempio paradigmatico di malattia rara ad esordio nel primo anno di vita”. Vista la rarità della patologia, la relativa carenza di studi riguardanti la progressione clinica della malattia a lungo termine e la recente necessità di precisare lo spettro clinico ed i criteri diagnostici, lo studio si propone, in collaborazione con la IAGSA, di descrivere l’ evoluzione a lungo termine del quadro clinico e neuroradiologico della sindrome e di porre le basi per la creazione sia di un protocollo di follow-up per i pazienti AGS sia di un database proponibile a livello internazionale per la Sindrome di Aicardi Goutieres.
Gli stessi temi saranno inoltre oggetto di una tesi di laurea nel corso dell’ attuale anno accademico.